国内首款阿尔茨海默病药获批，恒瑞医药、通化金马纷纷布局万亿市场
蓝鲸财经记者 邵雨婷
有一种疾病，被称为“脑海中的橡皮擦”，医学上叫做阿尔兹海默症（AD）。他被誉为世界上最困难的疾病之一，此前国内尚无获批治疗该病的生物药，直到2024年开年，国内AD市场多年的空白打破了。
1月9日，中国国家药监局（NMPA）宣布，由日本制药公司卫材和美国渤健共同研发的新药“仑卡奈单抗注射液”（商品名：乐意保/Leqembi）在中国获批，该药预计将在2024年7月中旬在国内上市，适应症为用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
乐意保是近20年来美国FDA首个完全批准的阿尔茨海默症新药，9月在日本获得批准后，中国是第三个批准该药上市的国家。
乐意保成进军中国市场，
安全性待考究
一直以来，阿尔茨海默症被誉为“研发黑洞”，主要因为当前该病症的发病机制尚不完全明确。目前被广泛认可的机制有三种，一是“Aβ机制”即β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积；二是Tau蛋白磷酸化；三是胆碱能损伤。
仑卡奈单抗是一款抗淀粉样蛋白（Aβ）原纤维抗体，是第一种也是目前唯一完全获批的能通过这一作用机制延缓疾病进展、降低认知和功能衰退速度的疗法。
2022年11月，仑卡奈单抗针对早期AD的Ⅲ期试验结果发表在国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上。结果显示，接受治疗18个月后，使用药物的患者组相较于安慰剂组病情有明显延缓，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢了27%。肯塔基大学Lecanemab临床研究中心的首席研究员Gregory Jicha表示，CDR-SB27%的下降，相当于药物能将患者疾病状态减慢约8个月。
不过，仑卡奈单抗的安全性待考。试验结果显示，在使用药物的患者中，有21.3%出现了淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA），具体表现为脑水肿或脑出血，而在使用安慰剂的患者中这一不良反应仅为9.3%。此前，卫材和渤健在AD领域共同开发上市的药物Aduhelm，在临床试验中，高剂量组内6%的患者就因影像学异常副作用而终止临床试验，且在301号试验中，用药患者组的评分不降反增。
价格方面，此次国内定价相比目前海南博鳌先行先试区的价格要低四分之一。2023年10月，仑卡奈单抗已正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。海南乐城上市的仑卡奈单抗规格为200mg/2ml，价格为3328元/瓶。
在说明书中，仑卡奈单抗的推荐剂量为10mg/kg，每两周使用一次。据此测算，一个体重为60kg的患者需要的药量为600mg，约3瓶药物，按单瓶2508元价格，单次使用花费约7500元，月治疗费用约为1.5万元，目前的年治疗费用约18万元。
方正证券研报认为，作为全球性疑难杂症，阿尔茨海默病治疗及诊断市场广阔。仑卡奈单抗在国内获批将有效推动我国阿尔茨海默治疗和诊断市场的发展，意义深远。预测2024年仑卡奈单抗销售额约为人民币2.24亿元，销售峰值约为30.73亿元。且随着仑卡奈单抗的上市，预计将会带动阿尔茨海默病检测市场逐步增长。
多家国际药企争夺市场，
礼来新药或有机会弯道超车
根据阿尔茨海默病协会发布的《2022年阿尔茨海默病事实与数据》，在美国65岁以上的阿尔兹海默症群体高达650万，是美国第六大死因。2020年，阿尔兹海默症群体的治疗成本高达2670亿美金。
阿尔兹海默症药物的研发难点诸多，失败率较高。根据美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔兹海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率超过99%。
2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败；2014年，罗氏的gantenerumab的III期临床宣告失败；2016年，新加坡生物技术公司TauRx的LMTX宣布III期临床试验未能改善患者的认知功能宣告失败；2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat；2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验等。
尽管阿尔兹海默症药物研发难度高，但千亿美金的市场规模，对于药企来说仍具有十足吸引力。
跨国药企的礼来，其开发的靶向Aβ淀粉样蛋白药物“多纳奈单抗（Donanemab）”被认为有超越仑卡奈单抗的潜力。
2023年5月，礼来公布了多纳奈单抗的临床数据，多纳奈单抗在18个月内将某些早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了35%，优于仑卡奈单抗的27%。此外，相较于仑卡奈单抗每两周给药一次的频率，多纳奈单抗是每四周用药一次。
最新的研究报告中显示，所有受试者中，使用多纳奈单抗治疗18个月时淀粉样斑块平均减少了84%，而安慰剂组仅减少了1%。一旦达到预先定义的淀粉样斑块清除标准，受试者就能够停止用药。大约一半的受试者在12个月时达到了这一阈值，大约每10名参与者中有7人在18个月时达到了该阈值。
不过，多纳奈单抗的副作用更为明显。3期试验中有3名患者出现了淀粉样蛋白相关成像异常 （ARIA），随后死亡。此前，礼来公司已经证实其中2起死亡事件与ARIA有关，他们怀疑第3起也与此有关。
目前，多纳奈单抗分别于2023年7月8日和10月31日向美国FDA和中国NMPA提交新药上市申请并获得受理。如果获得全面批准，多纳奈单抗将成为继仑卡奈单抗之后的第二个“里程碑”。
国内入局选手众多，
或带动检测市场增长
国内市场患者群体也十分庞大。国家卫生健康委老龄司司长王海东曾介绍，阿尔茨海默病是老年期痴呆最主要的类型，我国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是阿尔茨海默病患者。日前，中国疾病预防控制中心慢病中心主任吴静预测，2050年国内阿尔茨海默症患者将超3000万。
因此，国内布局阿尔茨海默症药物的药企也不少。据药物临床试验登记与信息公示平台数据，截至2024年1月9日，全国共有阿尔茨海默病药物相关临床试验91项。目前布局阿尔茨海默症药物的国内药企有通化金马(000766.SZ)、东诚药业（002675.SZ）、恒瑞医药(600276.SH)等。
2023年9月，通化金马发布公告称，胆碱酯酶抑制剂“琥珀八氢氨吖啶片”III期临床试验达到主要临床试验终点，试验呈阳性结果，认为试验药物的改善具有明显的临床意义；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。
据悉，发布公告后，通化金马的股价13天录得8连板。2023年上半年，通化金马实现收入7.28亿元，同比增长5.01%；实现归母净利润1077.69万元，同比增长43.12%。
恒瑞医药的SHR-1707系国内首款自研抗Aβ单抗，于2022年3月进入Ib期临床试验，在中国科学技术大学附属第一医院完成了首例患者入组及给药。11月，恒瑞医药在投资者问答平台上表示，SHR-1707于2023年阿尔茨海默病协会展示的最新研究结果整体表现符合预期。
不过，对于国内的阿尔兹海默症市场来说，除了药物研发外，还有一个更为严峻的问题——就诊率极低。
华福证券研究所发布的研究报告显示，2019年，我国有71.4%的AD患者从未因痴呆症就诊过，97.2%轻度认知障碍患者没有接受诊疗。接受就诊的患者中，约80%为中重度AD患者。只有14.4%AD患者服用胆碱酯酶抑制剂、美金刚等药物，超过一半的患者因为治疗效果不佳而停药。
一方面，这与患者及患者的家庭对疾病的认知程度有关。《国际阿尔茨海默病报告2022》显示，在确诊患者中有85%的人没有得到诊断后支持，54%的家属和照护者称，自己几乎“一直”或“经常”觉得压力很大。
另一方面，则与高昂的诊断成本有关。目前早期AD明确诊断的主要方式有神经心理评估、体液检查和影像学检查等来联合诊断。但脑脊液检查（CSF）需要住院做穿刺，检查前需要评估患者凝血功能，腰椎穿刺步骤复杂，有感染风险，而PET影像检查的单次检查费约1万元，且存在一定的辐射风险。
随着更多选手的入局，阿尔兹海默症诊断市场或将迎来强势增长。