交了2亿元“学费” 华东医药终止一款GLP-1药物研发
本报记者 张悦 曹学平 北京报道
近期，华东医药（000963.SZ）发布2024年半年报，报告期内，华东医药实现营业收入209.65亿元，同比增长2.84%；实现净利润16.96亿元，同比增长18.29%。
与半年报同时发布的，还有一份项目研发的终止公告，因涉及近年火热的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）领域受到投资者关注。
近年，GLP-1受体激动剂领域一直是市场关注的热点，海内外企业围绕产品降糖、减重适应证研发而开展了如火如荼的竞争。华东医药本次终止的项目源自2017年的合作协议。
华东医药方面近日在接受《中国经营报》记者采访时表示，TTP273的引进，对于公司探索创新药研发起到积极作用，在消化吸收的同时，公司时刻关注着GLP-1口服小分子新的研究方向，并开展自研。现有数据显示，公司自研的HDM1002在药效、活性、生物利用度、生产难度和成本等方面优于TTP273，且在减肥适应证上疗效更为显著，具有更高的开发潜力。经公司评估后，决定终止TTP273项目的后续研发，并集中精力和优势资源全力推进已处于临床研究阶段的HDM1002、HDM1005等创新产品的研究进度。
终止引进项目研发
根据华东医药此前公告，TTP273是非肽类、高选择性胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1r）激动剂，为美国vTv Therapeutics LLC全球首创（first-in-class），用于治疗2型糖尿病。产品引进时已在美国完成IIb期临床研究，结果显示TTP273对降低糖尿病患者的糖化血红蛋白效果明显，且耐受性良好。2019年，TTP273片国内临床试验申请获得受理。该产品注册分类为化药1类新药，彼时国内外均无同类产品上市销售。目前，TTP273已完成临床Ⅱ期研究。此外，vTv公司就该项目已申请了多个国家的化合物专利并获得授权，其中中国授权专利有效期到2030年。
2022年3月，华东医药曾在投资者互动平台回复投资者，TTP273正在中国大陆、台湾地区开展Ⅱ期临床试验，已经完成全部受试者入组，预计2022年正式进入Ⅲ期临床。临床Ⅱ期完成后，对于后续研究的开展，华东医药方面则表示，公司相关团队正在进行全面的评估。
GLP-1类产品同时具有降糖、减重等功效，华东医药选择终止这一药品，或出于多种考虑。公告显示，公司GLP-1靶点在研产品中，引进的TTP273及公司自研的HDM1002均为口服小分子GLP-1受体激动剂。HDM1002在中国Ⅰa及Ⅰb期临床试验中取得了积极结果且中国Ⅱ期临床试验已完成全部受试者入组，预计将于今年年底和国家药品监督管理局药品审评中心沟通注册Ⅲ期临床。现有数据显示，HDM1002具有更高的开发潜力。
公告显示，截至目前，TTP273项目累计直接研发投入总金额约1.97亿元（含许可协议1000万美元首付款及注册里程碑付款），已在2018-2024年费用化列支。项目终止后，后续该项目无其他支出或费用需要处理。
华东医药方面表示，GLP-1药物是2023年全球应用最广泛的2型糖尿病治疗药物，在国际市场上获得广泛认可。我国是全球糖尿病患者最多的国家，仍存在大量未被满足的临床需求。未来，具有更好患者依从性、便利性的长效/口服 GLP-1药物将会更加受到青睐。此外，我国目前获批用于肥胖或超重患者的药物较少，合规、安全及有效的体重控制药物存在巨大未被满足的临床需求。因此，目前国内企业对于GLP-1药物的布局主要聚焦在肥胖与超重领域。研发趋势上，GLP-1药物的研发正朝着长效、多靶点、口服、安全性更优和副作用更少的方向不断发展，并且不断开拓更多新适应证应用场景。
华东医药方面表示，GLP-1RA药物将向着口服、长效和复方制剂的方向发展。从使用便利性来看，可口服的GLP-1小分子有望抢占注射多肽产品的市场份额。皮下注射的给药方式虽然生物利用度高、起效较快、可灵活调整剂量，但是会引起疼痛、不适、感染等多种不良反应，存在局限性。口服药物不仅能够解除患者对注射的抵触，提高患者用药依从性，还有可能控制减轻皮下注射的不良反应。而且口服药物无需冷链储存，更方便运输和携带。
华东医药2024年半年报显示，在内分泌领域，HDM1002截至2024年8月已完成用于超重或肥胖人群的体重管理适应证Ⅱ期临床研究全部入组，预计于2024年第四季度获得顶线结果；同时已完成糖尿病适应证Ⅱ期临床研究首例受试者入组。对于新药研发的投入，华东医药方面表示，真正的创新靶点的研发，必然是高风险的，但也伴随着高价值。公司在GLP-1 管线布局上也有差异化优势，目前围绕GLP-1靶点，公司已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线，目前在研的包括生物类似药司美格鲁肽注射液、全球创新口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002、双靶点激动剂HDM1005、长效三靶点激动剂DR10624等多款产品，呈现梯队化、差异化。
口服小分子成药不易
今年，GLP-1领域的头部企业诺和诺德、礼来的原研司美格鲁肽注射液、替尔泊肽注射液长期体重管理适应证先后在国内获批。可以预见的是，国内的减重药市场竞争将更加激烈。
国盛证券一份研报显示，除礼来、诺和诺德外，研发进展相对较快的在研减重药品研发企业还包括信达生物、Viking Therapeutics、安进、甘李药业、恒瑞医药等；在口服减肥药方面，礼来、诺和诺德、罗氏、恒瑞医药、硕迪生物等均有布局。
全球范围来看，礼来的口服制剂Orforglipron进展较快，2型糖尿病和减重适应证在国内的临床Ⅲ期实验正在进行中。
不过，目前全球尚无上市的GLP-1小分子减重口服制剂。华东医药方面介绍，口服制剂的研发难点在于人体内存在的三种屏障，影响了药物的吸收性和稳定性，使其难以充分发挥作用。一是物理屏障，大分子药物较难通过肠道的黏膜屏障，小肠上皮层也构成了口服吸收的天然屏障。二是化学屏障，pH等内环境可影响药物结构的稳定性及作用。三是酶作用屏障，药物可能被胃肠道降解失活，导致其生物利用度低。
事实上，口服减重药的研发并非易事，多家企业曾调整GLP-1在研管线。2023年，辉瑞相继终止了两款GLP-1口服小分子激动剂lotiglipron（一日一次）和danuglipron（一日两次）的临床开发。阿斯利康也曾终止开发部分产品。今年7月，辉瑞宣布基于目前正在进行药代动力学研究结果，确定推进其剂型改良版danuglipron（一日一次），辉瑞计划将于2024年下半年启动该剂型改良版danuglipron的剂量优化研究。
今年8月初，诺和诺德在公布2024年上半年业绩时表示，口服司美格鲁肽（25mg）的减重III期OASIS4研究已成功完成。结果显示，相比于安慰剂口服司美格鲁肽治疗组患者体重减轻13.6%，安慰剂组则为2.2%，并且药物显示出了良好的安全性和耐受性。此外，诺和诺德此前公布的另一款口服减重产品Amycretin的临床结果显示，在一项Ⅰ期试验中，患者接受治疗12周后体重下降幅度为13.1%。
硕迪生物的GSBR-1290是一种口服的GLP-1受体的小分子激动剂，用于治疗2型糖尿病和肥胖症。今年6月，硕迪生物消息显示，在Ⅱa期肥胖研究中，GSBR-1290在12周时显示，临床上有意义和统计学意义的安慰剂调整后体重平均下降6.2%（p
5月末，恒瑞医药公告，公司研发的HRS9531片获批临床。HRS9531片是以HRS9531为主要活性成分的具有全球自主知识产权的新型口服靶向抑胃肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的双激动剂，可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入和改善胰岛素敏感性，并通过激动GIPR有效加快脂质代谢和降低GLP-1导致的胃肠道不良反应，用于治疗2型糖尿病和减重。全球范围内尚无口服同类产品上市。截至目前，HRS9531相关研发项目累计投入研发费用约为1.1亿元。