恒瑞医药60亿美元出海背后
文|氨基观察
年初，GSK以10亿美元首付款、4亿美元里程碑款收购Aiolos Bio。后者的核心管线AIO-001 引自恒瑞医药，代价是2500万美元首付款，研发及销售里程碑款10.25亿美元，以及销售分成。
在外界看来，恒瑞医药被狠狠赚了一笔差价。
作为这一事件的后续，恒瑞医药悄然间完成了一笔60亿美元的大BD。
5月16日，恒瑞医药宣布，将GLP-1产品组合HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。
根据协议条款，Hercules将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款1.1亿美元，临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过57.25亿美元，及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成，交易总额超60亿元。
对于恒瑞医药来说，这笔交易已经创造了价值。通过前期1.56亿元左右的研发投入，撬动总价60亿美元的交易，其中仅首付款便达到了1亿美元。
并且，交足“学费”之后，恒瑞医药的BD策略升级了。除了首付款、里程碑等，恒瑞医药还将获得Hercules19.9%的股份。
Hercules是今年5月，贝恩资本生命科学基金联合AtlasVentures、RTW资本、Lyra资本出资4亿美元刚刚成立的公司。也就是说，恒瑞医药用药品权益换股权，相当于技术入股，与海外基金一起攒局。
前后不到一年时间，两起BD，恒瑞医药的经历，或许也能给行业带来一定启示。
01 1.56亿人民币撬动60亿美元
恒瑞医药正在加速发力BD。
去年，恒瑞医药达成了总交易额超40亿美元的5项授权合作，其中将抗癌创新药HRS-1167与SHR-A1904独家许可给德国默克，交易总额可超14亿欧元。
今年，仅刚刚完成的这起交易，便超过了去年全年的总额。
在礼来、诺和诺德的带领下，GLP-1的火热不必多言，美国一二级市场对减肥药更是极度追捧。
但如今的GLP-1赛道群星聚集，俨然一片红海。对于后来者，要想在这条赛道上占据一席之地，绝对是一个不小的挑战。
Hercules看中的三款产品，分别是口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535，GLP-1/GIP双受体激动剂多肽注射和口服产品HRS9531以及下一代肠促胰岛素产品HRS-4729。其中，HRS-7535、HRS9531处于临床II期，HRS-4729则处于临床前研究。
两款处于临床阶段的管线中，HRS-7535将参与全球小分子GLP-1研发的角逐。围绕GLP-1的升级赛早已打响，小分子药物研发如火如荼。毕竟，看起来无论是在稳定性还是药代动力学特性方面，小分子药物都应该比多肽类似物更有优势，尤其是在口服制剂的开发方面。
当然，小分子GLP-1还有许多问题需要攻克。首当其冲的就是安全性问题，即便是辉瑞也在这方面接连翻车。
HRS9531则需要与礼来的Tirzeptide进行PK，而后者无论是在降糖还是减重领域，增长势头均十分迅猛。尤其替尔泊肽的减肥品牌Zepbound，去年11月获批上市，不到两个月就创收近2亿美元，今年一季度的销售额已经超过5亿美元。当然，HRS9531还有一个潜在优势，即其开发了口服制剂，目前全球范围内尚无口服同类产品上市。
透过这两款产品，也能看出恒瑞医药fast follow的实力。不过这并不会改变研发九死一生的规律。
尽管管线前途尚未可知，但这并不妨碍为公司创造价值。三款产品目前合计披露已投入研发费用约1.56亿元，而此次交易，仅首付款便达到了1亿美元，完成技术转让后，还会有1000万美元的近期里程碑款到账。
比起首付款，市场更关注的，或许是这起交易金额之外的谋划。
02 出海攒新局
在出海这条路上，交足学费后，恒瑞医药正在摸索一种新的出海形式。
通过技术入股，与海外资本一起攒局。
Hercules正是为这起交易而生。今年5月，贝恩资本生命科学基金联合Atlas Ventures、RTW资本、Lyra资本出资4亿美元，认购70.1%的股份，恒瑞医药则通过这起交易，占股19.9%。
简单来说，这起交易中，由海外风投创建Hercules并管理，恒瑞医药持有部分股权，Hercules获得产品许可权，最终实现产品出海。
这种形式在海外并不少见，但国内尚属新的探索。某种程度上，Hercules就像当初的Aiolos，区别在于，前者是恒瑞医药技术参股成立的公司。通过Hercules出海，恒瑞医药在降低自身风险的同时，也能分享到更多收益，避免出现类似年初被赚差价的情况。
而恒瑞医药之所以能够与海外资本共同攒局，除了其研发实力，或许与其在出海这条路上交的“学费”，同样密不可分。
本次领投Hercules的贝恩资本以及Atlas Venture，是Aiolos去年10月A轮2.45亿美元融资的领投方。当初投资Aiolos看中的，就是恒瑞医药的AIO-001 以及Aiolos管理团队在自免领域的丰富经验。
这也意味着，它们是第二次与恒瑞医药打交道。上一笔投资，仅4个月时间，Aiolos便被GSK收购，高额获利退出；这一次则直接与恒瑞医药共同攒局。
从里程碑款构成来看，57.25亿美元中，仅2亿美元是基于临床开发及监管里程碑付款。
基于HRS-7535临床开发进度及FDA首次获批上市，Hercules需要向恒瑞支付累计不超过 2亿美元的里程碑款。剩余97%的里程碑款则需要等待产品上市销售后才能获得，由于产品尚处于临床阶段，这部分费用的兑现还需要很长的时间。
从里程碑款的构成来看，或许Hercules就是奔着海外biotech的经典路径，甚至想要复制Aiolos的成功。毕竟，GLP-1赛道的内卷，不是一般企业能扛住的。
而趁着风口，把自己的药物高价卖给大药企，虽然拿到的钱少一些，但总算落袋为安，不用再担心资金、研发风险。如果运气好，药物上市后还能持续收到分红。
究竟是靠自己一路研发到上市、销售，还是转手赚差价，如何才能创造更高的ROI，Hercules背后的资本，或许比谁都清楚。
03 资产价值最大化
2018年，辉瑞曾对管线进行过一次大调整，将原先管线占比第三高的神经疾病（CNS）领域的所有I/II期和临床前阶段项目全部砍掉。
后来在贝恩资本的撮合下，由贝恩资本、辉瑞共同出资（其中贝恩资本出资3.5亿美元），将部分CNS项目及研发团队被重组为Cerevel。
2023年12月，艾伯维宣布87亿美元收购Cerevel，看中的最核心的管线之一，是毒蕈碱受体M4的选择性正变构调节剂emraclidine，适应症是治疗精神分裂症，已经进入2期临床。Cerevel之前，Karuna研发的KarXT即将上岸，Karuna则被BMS斥资140亿美元收入麾下。
在毒蕈碱受体风起之际，Cerevel开始寻求被MNC收购的机会，尽管被老东家辉瑞“拒绝”，但最终成功卖身艾伯维，贝恩资本也由此收获5年10倍的收益。
回过头看Aiolos，同样的配方、熟悉的味道。一笔笔交易，足见贝恩资本作为全球顶级风投的老练与精到。
Hercules后续如何发展尚不可知，即使其将产品转手卖出，恒瑞医药依然能够保留原有交易中的分成权益，而且还能从转手的增值中获得19.9%的收益。
显然，恒瑞医药从与Aiolos的授权交易中吸取了教训。
对于药企来说，出海并非易事，和国际化接轨也不是一件能够速成的事情，需要公司对团队能力进行培养，也需要有更多的实战经验或者教训作为参考。
关于BD这件事，众所周知的一点是，十分考验引进方的眼光，在对项目进行源头挑选时，要具备能够找到和判断高临床价值药物的能力。
而少有人关注的是，BD同样十分考验交易双方对技术性条款的把握，因为每个deal都不是标准化的，需要具体而谈。
比如首付款。这是BD交易的“验金石”，能在一定程度上体现引进方的“诚意”。引进方为了降低成本，自然希望越低越好，授权方则是希望越高越好，最终还是取决于双方对产品的价值判断。在大药企内部，因管线太多，一些产品的价值被忽视而“贱卖”也时有发生。
再比如销售分成，可高可低。再鼎医药引进重症肌无力新药艾加莫德，根据argenx的2023年年报说法，分成比例只有10%。这一比例并不算高，据德邦医药预测，艾加莫德销售峰值将超过25亿元；
而传奇生物与强生的合作中，因共同承担了西达基奥仑赛的研发费用，传奇生物也获得了海外权益50%的分成。根据强生预测，西达基奥仑塞今年的销售额将超过10亿美元，年销售峰值则高达50亿美元。正是来自美国的高收入分成，支撑着传奇生物的业绩不断发展。
立足当下，国产创新药正加速以license out形式出海。在这一背景下，无论何种交易形式，药企都应该在自身价值最大化层面，备足功课。
底层逻辑说来也不难，只5个字：利益最大化。
看上去，恒瑞医药在交完学费后，正在变得深谙此道。