60亿美元大手笔，恒瑞医药探索出海新模式
创新药“出海”进行时。
作者 | 冯婉瑜
编辑丨高远山
来源 | 野马财经
中国创新药出海，正如火如荼。
作为中国创新药出海元年，2023年，我国多款创新药成功闯关欧美、对外授权合作规模再创新高。医药魔方数据披露，截至2023年12月21日，2023年国内共发生了近70笔创新药License-out（授权许可）交易，已披露交易总金额超350亿美元。
2024年，创新药license out以显而易见的火爆程度在延续，从最新数据来看，交易势头比2023年更甚。据美柏资本数据显示，2024年1月中国医药BD交易迎来开门红，共计30笔；其中license out共计18笔，相较2023年1月的5起增长260%。
5月16日，国内创新药大厂再传出海捷讯。恒瑞医药宣布，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药组合HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。首付款和近期里程碑付款占比近1.1亿美元，含销售分成的交易总价超60亿美元。
作为国内创新药出海的活跃分子，恒瑞医药近两年BD动作不断，2023年，从创新药EZH2抑制剂SHR2554开启2023年对外授权的首章，到与默克达成最高可达14亿欧元的交易，恒瑞医药一年时间共达成5起海外BD授权，BD交易额超40亿美元。
与此同时，license out已成为恒瑞医药出海的重要途径。2023年10月一整月，恒瑞医药连续产生3笔license out授权交易，并首次与全球大型跨国企业牵手。
而此次“60亿美元出海”引发外界热烈讨论的原因则在于，此次出海和以往的license out完全不同，同时恒瑞医药或在国内开创了全新的出海路径。
恒瑞医药为何“独辟蹊径”？是否背后正在酝酿一盘“大棋”？
01
入股Hercules
探索国内药企出海新模式
此次出海，令外界热议最多的便是恒瑞医药的交易模式。
Hercules是一家成立不足一月的美国生物医药公司。2024年5月，Hercules在美国特拉华州设立，著名投资机构贝恩资本生命科学基金联合Atlas Ventures、RTW资本、Lyra资本联合出资4亿美元，投资方将负责Hercules的筹建及运营。
作为对外许可交易对价的一部分，恒瑞医药还将取得Hercules19.9%的股权，成为Hercules的股东之一。
“典型的spin-off模式，组局的成份更大。”多位医药行业投资人、企业人士给出了较为一致的评价。（注：spin-off是一种常见的企业分拆方式，一般指母公司将部分资产/负债转移至新成立的公司，产生新的法律实体。过程中，母公司将其在子公司中拥有的全部股份按比例分配给公司的股东。）
据悉，这种交易模式在海外MNC中不乏先例，但在国内确实是比较新的探索。恒瑞医药董事、首席战略官江宁军表示，与贝恩资本、Atlas Ventures、RTW资本、Lyra资本等顶尖投资基金合作对于恒瑞医药是一种新模式探索，有助于进一步拓宽恒瑞医药创新管线的国际化道路。
此外，对于恒瑞医药而言，这笔交易已经创造了价值。根据协议条款，恒瑞医药还将获得首付款和近期里程碑总计1.1亿美元，其中包括1亿美元的首付款和完成技术转移后的1000万美元的近期里程碑付款。
接下来，基于HRS-7535临床开发进度及FDA首次获批上市，美国Hercules公司将向恒瑞支付累计不超过2亿美元的临床开发及监管里程碑款。基于GLP-1产品组合在许可区域实际年净销售额情况，美国Hercules公司将向恒瑞支付累计不超过57.25亿美元的销售里程碑款。
如此看来，这份构思精巧的买卖称得上“划算”。而背后的前瞻布局同样令人期待其后续发展。
02
前瞻布局GLP-1赛道
目光瞄准海外市场
关于为何选择拆分资产，而非直接进行BD授权，恒瑞医药对外的解释是：恒瑞将在新公司持股参与分成；也希望能够借海外一线资本合力，在竞争激烈的GLP-1赛道中，谋求海外临床开发巨额费用投入和未来收益的最大限度平衡。
提到当前的GLP-1赛道，俨然一片红海。
自GLP-1类药物被发现具有降糖作用后，GLP-1靶点就一直牢牢占据着热门赛道，尤其是司美格鲁肽减肥适应症获批后，更是将GLP-1类药物的研发热度推到顶峰。当前全球GLP-1药物市场已突破300亿美元，预计2031年全球有望达1650亿美元规模。
正是由于GLP-1市场潜力巨大，领域内玩家在构建竞争力方面也尤其用力。国际上，诺和诺德、礼来凭借先发优势，已在GLP-1赛道遥遥领先。得益于减肥药的提振，礼来和诺和诺德现在已经成为全球市值最高的两家制药公司。在礼来、诺和诺德的带领下，全球临床在研GLP-1药物达200多款，其中近一半来自国内药企。
据药智数据显示，截止2024年2月18日，全球GLP-1靶点在研管线有220项，涉及企业154家，涵盖107个适应症，2023年管线数量增加48项。
业内人士分析，当前GLP-1领域，或者说减肥药赛道依旧存在巨大未被满足的市场需求，大企业与MNC争先恐后都在快速推进研发和商业化，时间就是金钱，恒瑞医药或许也是为了GLP-1产品组合未来在国际市场的研发、上市和商业化进行提前布局。
目前，恒瑞医药已有4款GLP-1产品在研，与信达生物（01801.HK）、华东医药（000963.SZ）等企业一道处于国产GLP-1新药研发的第一梯队。此次恒瑞医药授权的3款GLP-1相关产品均为自研，包括口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535、GLP-1/GIP双靶点药物HRS9531，以及下一代长促胰岛素产品HRS-4729，“是比较全面的产品组合”。其中，前两款进入II- III期临床，适应症包括2型糖尿病和超重/肥胖，后一款仍处在临床前开发阶段。
HRS-7535片是恒瑞医药自主研发的一种新型口服小分子GLP-1R激动剂。目前，全球范围内尚无口服小分子GLP-1R激动剂上市。
HRS9531注射液是恒瑞医药自主研制的靶向抑胃肽受体（GIPR）和GLP-1R的双激动剂，用于治疗2型糖尿病（T2DM）和减重。HRS9531片是以HRS9531为主要活性成分的具有全球自主知识产权的新型口服药，全球范围内尚无口服同类产品上市。
HRS-4729注射液为恒瑞医药自主研制的下一代肠促胰岛素产品，预计可实现更好的减重效果和治疗代谢功能障碍相关疾病等作用，目前全球范围内尚无同类产品上市。
03
创新药“出海”进行时
当下，国内有多款创新药正在排队等待“闯关”欧美市场。
对外授权合作是一方面，例如恒瑞医药仅在2023年，就达成了总交易金额超40亿美元的5项授权合作，其中独家许可给德国默克的抗癌创新药HRS-1167与SHR-A1904，交易总金额可超14亿欧元。目前，在恒瑞医药实现的11项创新药海外授权中，已有JAK1抑制剂SHR0302、TSLP单抗SHR-1905、GLP-1产品组合达成BD合作，涉及自身免疫、呼吸系统、代谢性疾病。
除了授权，2023年，中国创新药在美国获批上市的数量也达到近年之最。据德邦证券今年1月披露的数据，2019～2023年年末，中国累计有8款本土药品获美国FDA批准，2023年获批数量达5款。
不过，创新药海外上市的征途，也并非坦途。
同样在本月，恒瑞医药收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请的完整回复信，FDA表示需要全面评估企业对生产场地检查缺陷的答复。同时由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划临床检查。
恒瑞医药的这两款药物的中文商品名称都有艾字，所以恒瑞医药称其为“双艾”组合疗法。因为肝癌患者群体大，且申请上市的是一线治疗方案，所以“双艾”组合疗法在美国的上市是恒瑞医药的工作重点。
2023年1月，“双艾”组合疗法的上述适应症在中国获批。2023年10月，恒瑞医药把“双艾”组合疗法许可给韩国上市公司HLB的美国子公司Elevar Therapeutics，后者获得“双艾”组合疗法用于治疗肝癌适应症除大中华区和韩国以外的全球范围内开发和商业化权利。
据向业内人士了解，完整回复信也就是业内通常所说的CRL,FDA会在CRL中详细说明可能存有的缺陷和风险，并提出建议方案，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。也就是说，此次恒瑞卡瑞利珠单抗的美国上市程序延迟了。之前君实生物的特瑞普利单抗闯关FDA，也得到过CRL,最终还是在去年十月获批。
恒瑞医药表示，公司计划积极与FDA保持密切沟通，并尽快重新提交上市申请，以期产品能够尽快在美国获批上市。
作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药表示坚定实施科技创新和国际化发展战略，致力于推动医药创新成果惠及全球患者。目前，公司累计研发投入近400亿元，已在国内上市16款创新药、4款2类新药，另有90多个自主创新产品正在临床开发，近300项临床试验在国内外开展。
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