恒瑞医药一生产场地收FDA警告信：系483表格后续措施，对企业影响几何？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道

此前，恒瑞医药收到了美国FDA 483表格，如今，该事件又有进一步进展。

近日，恒瑞医药一处制剂生产场地收到美国食品和药物监督管理局（FDA）发出的警告信，本次警告信是FDA在2024年1月8日至1月16日对连云港经济技术开发区黄河路38号制剂生产场地检查结果的后续措施，该场地为恒瑞国际化制剂生产基地下属的建成时间最早的一个场地。

也就是说，恒瑞此次收到的警告信与FDA网站6月初披露的公司收到的483表格为同一个关联事件。

对恒瑞而言，此次事件究竟会带来哪些影响？

何为FDA警告信？

FDA警告信是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的第一告知书。FDA检查官员对医药产品生产企业质量保证体系进行现场检查，并以483表格的形式要求企业整改检查中出现的问题。若回复中未满足监管所有要求，即发出警告信。

值得注意的是，企业在收到此信的15个工作日内，需书面详细回复FDA，提供公司为纠正和预防此类问题再次发生所采取的相应措施。在企业完成整改后，FDA会开展针对公司整改措施的审评，在FDA认为公司已解决了警告信中提及的相关问题之后，将关闭警告信。

根据公开信息，此次警告信列出了2条缺陷，基本来源于上次483所列的部分内容：质量控制部门在文档的监督和控制方面的履职不够，未能确保生产的制剂符合CGMP要求；设施设计不充分，用于生产无菌产品的区域没有足够的防止污染或混淆的措施。

对此，恒瑞医药方面表示，针对FDA在本次警告信中提出的改进建议，公司将积极组织内外专家及第三方咨询机构落实相关建议，并与FDA保持密切沟通，争取尽快关闭警告信。

信息显示，此次警告信指出的核心问题基本来源于上次483所列的部分内容。可以看出，恒瑞医药针对所有的缺陷项目均进行了提升整改，例如，针对质量保证（QA）缺陷问题，恒瑞表示将对文档管理软件进行风险重新评估，创建了文件销毁新程序，修订了现有程序，并对员工进行了新的培训，不过，FDA认为针对该问题还应该采取更加全面的评估和整改计划。

对此，恒瑞医药表示，公司始终认真对待监管合规要求，将尽一切努力全面提升和改进，以符合监管期待。

对于外界普遍关注的产品质量问题，恒瑞医药进一步表示，公司已经开展全面的调查评估，本次FDA警告信中指出的问题没有影响到药品质量安全。截至目前，公司该场地产品出口未受影响。

恒瑞医药表示，预计本次警告信对公司2024年业绩不会产生重大影响。该场地共有12个仿制药品种获得FDA上市许可，均不是公司主要产品。该场地2023年出口美国市场产品的收入为1240万美元，占本公司2023年度营业收入比重约为0.39%；该场地2024年一季度出口美国市场的收入为393.88万美元（未经审计），占本公司当期营业收入比重约为0.47%。

“出海”影响几何？

公开信息显示，恒瑞医药在全国9个城市建有生产基地，其中在连云港一共有国际化制剂生产基地、新医药产业园、生物医药生产基地、原料药生产基地4个生产基地，此次警告信涉及的场地就是国际化制剂生产基地下属的建成时间最早的一个场地。

据了解，此次警告信涉及的连云港经济技术开发区黄河路38号制剂生产场地启用于1999年，2010年首次接受FDA检查，后续分别于2012年、2014年、2016年和2018年接受过FDA的GMP现场检查，5次均顺利通过，其中2次为零缺陷。

为此，不少人也担忧，此次事件是否会影响相关生产基地的产品供应。对此，恒瑞医药表示，本次警告信对公司其他生产场地无影响，目前公司出口美国的产品也未受影响。

创新药企业“出海”是产业升级转型下的重要趋势，为了寻求新的业务增长点、开拓新的成长空间，“走出去”已经成为众多创新药企的战略部署之一。海外市场竞争需要经历严格的“价值”考验，2023年不乏有“出海”后取得良好成效的企业。

有着高医疗健康支出的欧美市场始终是全球药企趋之若鹜的主战场，不过，也有多家中国头部创新药企业的肿瘤药物“出海”遇挫。有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，这与FDA在提出的project optimus计划（要求更多的剂量探索和剂量优化）和project diversities指南（要求药企的临床试验尽可能地纳入更多人种）有很大关系，这势必大幅度增加药企的临床研究成本。

“基于该等变化，我们建议企业需重新审视战略规划，区分被动出海和主动出海，不能仅是因为在国内遇上了寒冬就被迫出海，而是要在有足够的创新力和运营能力后再出海。”上述分析师认为，虽然在全球占据一席之地才真正说明我们的实力，但中国市场仍是中国药企的立身之本。

就此次事件，有行业人士认为，中国医药企业“出海”未来或将面对更加严厉的监管，企业不仅需要严把自身产品质量关，更需要关注目标市场法规环境变化。

“恒瑞这次事件可以给业内一个提醒，企业需要更关注历史较久的生产场地，车间设计和设备设施需要对照最新法规要求重新评估，不断提升自身的适应性与合规性。”该业内人士称。

尽管由于很多药品在美国获批后其他地区才敢上市，导致药企出海必去美国，但东南亚等发展中国家，尤其是“一带一路”上欠发达地区的市场潜力也不容小觑，需提前进行战略布局。在出海路径越来越多的情况下，对各大本土医药企业而言，理性选择出海地也较为关键。