圣诺生物签下3.5亿元订单，GLP-1市场卷到哪了？
9月17日，圣诺生物公告，公司签订不超3.5亿元胰高糖素样肽-1（GLP-1）多肽原料药供货合同。另从前不久发布完毕的半年报来看，圣诺生物也成为了为数不多实现业绩增长的CXO（医药外包）企业。
自去年下半年华东医药在国内打响“GLP-1第一枪”后，越来越多上下游相关的国内企业迎来新机遇。在海外，GLP-1药物已从研发竞速到了产能竞速，且跨国巨头们还在适应证上进行拓展。
但同样，是风口也是挑战，GLP-1药物仍面临副作用、药物滥用等难题。接下来，GLP-1药物市场将去向何方？
风口下的新机遇
去年7月，华东医药利拉鲁肽注射液肥胖或体重超重适应证获批，这是公司GLP-1靶点首个上市产品，也是国内首个获批上市的利拉鲁肽生物类似药。这一重磅消息，让GLP-1药物进入大众视野，也迅速点燃市场激情，减肥药概念在二级市场上风生水起，凭此概念接连涨停的企业更不在少数。
但事实上，国内目前拥有完全获批减肥适应证的GLP-1药物企业仅有华东医药的生物类似药利拉鲁肽和仁会生物的创新药贝那鲁肽，其余仍处于研发阶段。因此现阶段最为受益的是同GLP-1药物的相关企业，具体包括上游的原料、设备厂商；中游的CDMO企业、原料药制造商以及下游的制药企业。
东吴证券方面表示，以司美格鲁肽和替尔泊肽为代表的GLP-1多肽类减肥药物销售、研发火热。一方面在于肥胖患者人数快速增长，我国2020年肥胖人数2.2亿人，减肥药需求旺盛。另一方面，多款专利即将到期的重磅多肽药物为多肽仿制药企提供机遇，同时带动原料药需求激增，全产业链高景气。然而多肽类药物合成复杂、规模化生产壁垒高，因此研发实力强、具备先发优势的原料药和CDMO企业将受益。
以圣诺生物为例，公司一方面提供多肽创新药CDMO（医药合同研发生产机构）服务，另一方面为客户提供原料药。今年上半年，在CXO行业整体遇冷的情况下，圣诺生物实现营收1.98亿元，同比增长14.44%，归母净利润2178.76万元，同比增长8.14%。其中，原料药境外销售比去年同期增加97.51%。
此次，圣诺生物再次同海外客户达成GLP-1多肽原料药供应协议，总金额不超过3.5亿元。圣诺生物表示，若合同顺利实施，将有利于提升公司的持续盈利能力，对公司业务发展及经营业绩将产生积极的影响。
同样尝到甜头的CXO企业还有诺泰生物，今年上半年，诺泰生物实现营收8.31亿元，同比增加107.47%；归属于上市公司股东的净利润为2.27亿元，同比增加442.77%。公司在半年报中披露，诺泰生物于2023年5月与欧洲某大型药企签约的合同总金额1.02亿美元CDMO长期供货合同于今年二季度已开始交付，公司预计今年下半年起将极大加快交付节奏。
为了保证供应，诺泰生物在今年上半年进行了扩产。其中，包括新建601多肽车间提前完成封顶，预计2024年底完成安装调试，实现多肽产能5吨/年；新建602多肽车间预计2025年上半年完成建设、安装及调试，将再释放多肽产能5吨/年等。
一级市场方面，尽管资本寒冬仍在，但仍有药企手握GLP-1药物获得资本青睐。其中，华东医药子公司九源基因已在港交所递表，公司旗下的司美格鲁肽注射液（商品名：吉优泰）也早已在上半年向国家药品监督管理局（NMPA）递交上市申请，是国内首个申报上市的司美格鲁肽生物类似药。
另一家派格生物在冲击科创板IPO失败后又转战港股，公司核心产品PB-119是一款自主研发、接近商业化阶段的长效GLP-1受体激动剂，主要用于T2DM（2型糖尿病）及肥胖症的一线治疗。派格生物曾预计，PB-119最早将于2024年第四季度获得NDA批准并于2025年在中国商业化。但截至8月23日，派格生物所递交的港股招股书已失效。
从产能到适应证
海外市场方面，竞争格局已基本形成，“减肥药双雄”诺和诺德和礼来位列第一梯队。其中，诺和诺德为司美格鲁肽原研企业，目前已上市三款司美格鲁肽产品，分别为降糖注射剂诺和泰（Ozempic）、降糖口服剂诺和忻（Rybelsus）以及减重注射剂维格威（Wegovy），分别营收567亿丹麦克朗（约合84亿美元）、109亿丹麦克朗（约合16亿美元）、210亿丹麦克朗（约合31亿美元）。司美格鲁肽合计销售额887亿丹麦克朗（约合132亿美元），同比增长43%，占诺和诺德上半年总营收近七成。
礼来上半年全球收入200.71亿美元，同比增长31%；净利润52.10亿美元，同比增长74%。糖尿病和减重领域总收入130.076亿美元，同比增长42%。其中，降糖用替尔泊肽Mounjaro收入48.97亿美元；减重用替尔泊肽Zepbound收入17.61亿美元。
值得注意的是，GLP-1类药物在海外出现了缺货的情况。为此，当地时间6月24日，诺和诺德曾在全球官网宣布，公司将投资41亿美元，以扩大公司在美国的制造产能。具体计划为，公司将在美国北卡罗来纳州克莱顿建造第二座灌装和精加工制造工厂，增强其生产司美格鲁肽相关药物维格威和诺和泰的能力。诺和诺德还表示，41亿美元的设施已开始建设，总占地达到26英亩，增加140万平方英尺的生产空间用于无菌制造和成品生产流程，建设将在2027年至2029年间逐步完成。
礼来也在今年5月宣布，将斥资53亿美元扩建其位于印第安纳州的工厂，以提升减肥和糖尿病治疗药物关键活性成分“替尔泊肽”的产量。据了解，这是礼来近150年历史上最大的一笔投资。
除了产能，跨国巨头们还在开发GLP-1药物的更多适应证，以抢夺更广阔的市场。8月1日，礼来官网显示，替尔泊肽治疗射血分数保留心衰合并肥胖患者的Ⅲ期临床SUMMIT达到主要终点，心衰症状和身体限制显著改善。此外，礼来还曾在6月的欧洲肝病学会年会公布旗下GLP-1类药物替尔泊肽治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎二期临床试验的积极结果。与安慰剂相比，73.3%接受最高剂量替尔泊肽治疗患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化这一主要终点，且过半患者产生≥1级肝纤维化显著改善。
此前，诺和诺德维格威的新适应证——用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
另在一度被视作“研发黑洞”的阿尔茨海默病治疗领域，GLP-1也焕发出光芒，只不过令人意外的是并不是司美格鲁肽，而是诺和诺德的第一代GLP-1产品利拉鲁肽。在阿尔茨海默病协会国际会议2024年会上公布的一项针对轻度阿尔茨海默病患者的Ⅱ期临床试验结果显示，诺和诺德开发的利拉鲁肽能够保护轻度阿尔茨海默病患者的大脑，并通过减缓大脑中对记忆、学习、语言和决策至关重要的部分的萎缩，在治疗一年后使患者认知能力下降幅度降低了多达18%。但该临床试验未达主要终点，患者大脑中葡萄糖代谢率未出现显著改变。
仍有难题待解
虽然GLP-1类药物一度被称为“神药”，但当前仍有种种难题待解，其中副作用无疑首当其冲。已有研究表明，包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂存在一定的不良反应，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病风险的增加有关。FDA也曾通报过GLP-1对胃肠道产生的副作用。
今年上半年就有患者因滥用司美格鲁肽被送到医院抢救。记者发现，虽然司美格鲁肽在线下医院属于处方药，但在电商平台上，患者仍能通过电子处方下单购买。在临床医生看来，使用司美格鲁肽前，应先完善相关检查包括肝胆彩超、甲状腺彩超、眼底检查等，且在使用过程中要注意用量，超量用药仍会带来风险。
并且，司美格鲁肽绝非一劳永逸的减肥药。2024年2月19日，哥本哈根大学的研究人员在《柳叶刀》旗下期刊eClinicalMedicine上发表的一篇论文显示，GLP-1类减肥药物使用者停药后的一年内，之前减掉的体重通常会恢复超过2/3，但在使用GLP-1类减肥药物治疗期间进行运动的人，在停药后没有发生同样的体重反弹倾向。
另在生产端，国内药企对于GLP-1减肥适应证的研发仍处于竞速阶段。诺和诺德司美格鲁肽的化合物专利即将在2026年到期，国内生物类似药研发企业谁能率先撞线仍未可知。目前为了提高竞争力，有药企已开展同司美格鲁肽的头对头试验或是布局双靶点赛道。
近期，翰宇药业启动一项Ⅲ期临床研究，在肥胖患者中比较HY310注射液与诺和盈（诺和诺德旗下司美格鲁肽减重适应证产品）治疗44周的疗效和安全性。其中，翰宇药业的HY310注射液是国内首个在肥胖适应证上进入Ⅲ期临床的国产司美格鲁肽生物类似药。
博瑞医药也曾在8月对外宣布，公司旗下BGM0504注射液在2型糖尿病Ⅱ期与司美格鲁肽注射液头对头研究中取得积极结果，18周给药糖化平均降幅2.76%。博瑞医药在投资者调研报告中表示，公司临床研究纳入人群的糖化血红蛋白（HbA1c）和体重这类基线水平与司美格鲁肽、替尔泊肽及其他同类品种在中国所开展的一系列研究具有较好的可比性，保持在基本一致的水平。
多靶点GLP-1领域，信达生物的玛仕度肽是明星产品。信达生物曾在9月2日宣布，公司旗下GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽在中国2型糖尿病受试者开展的Ⅲ期临床研究的主要研究结果在第60届欧洲糖尿病研究协会年会中以重磅进展口头报告的形式披露。研究结果证明，在经口服降糖药治疗后血糖控制不佳的中国2型糖尿病受试者中，玛仕度肽降糖和减重疗效显著优于度拉糖肽，同时带来血压、血脂、血尿酸、肝酶等心血管代谢的综合获益。
信达生物2024半年报显示，玛仕度肽的两项新药上市申请（NDA）已获NMPA受理，包括针对肥胖或超重人群的长期体重管理以及治疗2型糖尿病患者。信达生物还提到，为充分探索其临床价值，计划继续开发玛仕度肽在相关代谢疾病中的新适应证，包括青少年肥胖、代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及心力衰竭。
另一款备受瞩目的GLP-1/GIP双重激动剂为众生药业自主研发的一类创新多肽药物RAY1225注射液。众生药业2024年半年报显示，RAY1225注射液安全性和耐受性良好，临床药代动力学数据与同靶点药物替尔泊肽（Tirzepatide）Ⅰ期结果对比，提示RAY1225注射液半衰期约为替尔泊肽的2倍，同等剂量下暴露量更高，未来临床使用上有望实现2周给药一次。
9月2日，众生药业再公告称，RAY1225注射液新增适应证治疗“代谢相关脂肪性肝炎（MASH）”的药物临床试验申请已获得NMPA受理。
记者：唐菁阳
编辑：王丽颖
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