遭诺华“退单”后 百济神州火速调整临床开发计划 TIGIT靶点前景几何？
《科创板日报》7月12日讯（特约记者 郑炳巽）11日晚间，百济神州（688235.SH，6160.HK）对外发布公告称，公司已于7月10日与诺华签署就欧司珀利单抗业务的终止协议。这意味着，诺华放弃获得在若干国家和地区开发、生产和商业化欧司珀利单抗的独家许可。
此前，欧司珀利单抗（ociperlimab）正在全球开展两项III期临床试验，即与PD-1抗体“替雷利珠单抗”（百泽安）联合用药治疗NSCLC的AdvanTIG-301和AdvanTIG- 302。接下来，百济神州将继续推进AdvanTIG-302试验的患者入组，而AdvanTIG 301将停止试验。
消息一出，12日一早开盘，百济神州A股和H股股价双双下挫，前者最大跌幅达6.04%，后者一度下跌4.58%。截至当天收盘，百济神州A股下跌3.31%，报116.27元/股；H股下跌1.47%，报114.10港元/股。
▌最先进TIGIT抗体“折戟”出海路
对于百济神州而言，好消息或许是，协议终止并不会影响此前已从诺华收到的3亿美元首付款。然而，根据此前的协议，合作若能顺利进行，百济神州还将陆续获得来自诺华的、包括选择权付款、里程碑付款以及分级许可使用费在内的款项，合计将超26亿美元。
资料显示，欧司珀利单抗是百济神州自主研发的一款人源化IgG1单克隆抗体，百济神州曾称其为“当前开发进程中最先进的抗TIGIT抗体之一”。截至2022年底，欧司珀利项目已入组超过1600例患者，包括进行的8项全球临床试验，主要适应症包括肺癌、肝癌、宫颈癌、食管鳞癌等。
《科创板日报》记者发现，在百济神州几个主要研发项目中，欧司珀利单抗正在日益占据重要位置。从2022年度各项目研发费用占营收比例来看，欧司珀利单抗为7.49%，排在第二位，而第一名是已经商业化的泽布替尼（百悦泽），为8.92%。
总的来看，2022年欧司珀利单抗的研发投入为7.17亿元，同比上涨70.62%。截至2022年底，其研发总投入达到13.19亿元。
CIC灼识咨询执行董事刘立鹤向《科创板日报》记者指出，百济神州与诺华签署的是选择权协议，所以终止合作指的是，诺华选择不行权、放弃相关权益、不再支付协议约定的后续款项。百济神州则重新拥有了欧司珀利单抗的全球权益。
“合作终止，诺华很显然失去了3亿美金的投入，百济神州则失去了获得后续款项的可能，一定程度上也引发了外界对诺华不行权背后因素的猜测，加重了公司的研发压力。”不过，刘立鹤补充说道，“欧司珀利单抗目前的临床进度仍处于全球领先之列，合作终止对百济神州的影响，一定程度上主要还是取决于后续欧司珀利的临床试验数据。”
▌TIGIT靶点前景几何？
公开资料显示，欧司珀利单抗所针对的靶点“TIGIT”，在肿瘤免疫抑制中所起的作用与PD-1类似。PD-1作为最广为人知的免疫检查点抑制剂，已经在多个肿瘤领域中展现出积极疗效，商业上也取得巨大的成功。
而TIGIT作为PD-1之后的又一个新兴肿瘤学靶点，TIGIT单抗类药物通过与TIGIT结合，有望再次激活免疫反应攻击和杀死靶细胞，而被寄予厚望。当前，全球有超过30个TIGIT靶向药物进入临床阶段，国内队伍除了欧司珀利外，还有君实生物的JS006、复宏汉霖的HLX301、百奥泰的BAT6021，等等。
相较之下，百济神州欧司珀利单抗的研发进度处于全球第一梯队，是全球第三款进入III期临床试验的TIGIT抗体。
然而，必须指出的是，在此之前，海外创新药企业在TIGIT靶向药物研发上接连遭遇失败，加上此次欧司珀利单抗合作受挫，已经给该靶点的前景蒙上一层阴影。
首先，罗氏在2022年5月公布了自家的TIGIT单抗Tiragolumab，在联合PD-L1抑制剂Tecentriq一线治疗NSCLC患者的III期临床结果，显示未达到主要终点无进展生存期（PFS）。其次，今年3月，默克也公布了TIGIT单抗与K药的复方制剂MK-7684A在临床II期上未达终点的结果。
不过，刘立鹤也向《科创板日报》记者指出，“就罗氏Tiragolumab的临床试验来看，在宣告失败的临床之外，还有一项III期试验正在进行，因而在肺癌领域的进程还有待更多的临床数据进行判断。而且，罗氏在今年ASCO会议公布的一项II期临床数据，显示Tiragolumab在晚期肝细胞癌患者中的有效性数据十分亮眼。”
“总体而言，TIGIT是一个高潜力、但从临床进展来看研发具有较高的风险与挑战的靶点。”他说道。
《科创板日报》记者亦发现，吉列德和Arcus公布了TIGIT单抗Domvanalimab在临床II期中的积极数据，截至2022年8月底，可进行疗效评估的133名患者中，在ORR、PFS和6m PFS各项指标上，显示出联用疗法耐受性良好。
▌海外授权是国产创新药必经之路
目光重新回到百济神州欧司珀利单抗上，合作终止让人重新审视TIGIT靶点的前景之余，也揭示了国产创新药的出海之路并非一帆风顺。
单就今年以来，已相继有凌科药业的JAK1抑制剂、基石药业的PD-1/PD-L1、诺诚健华的奥布替尼，以及加科思的SHP2抑制剂，接连遭遇海外合作企业的“退货”。而在2023年之前，也有信达生物的信迪利单抗、万春药业的普那布林，以及康弘药业的康柏西普，遭遇出海受阻。
刘立鹤告诉《科创板日报》记者，研发进程不及预期、副作用、靶点研发风险高，以及合作方战略调整等因素，都会影响国产药物的License-out，“从目前看，几款创新药License-out合作终止来多数是因为合作方的策略调整，或者是新靶点本身的风险因素。”
因此，刘立鹤认为，国内创新药企业在License-out时，应该提前考虑合作终止的风险，在协议中设置完善的合作终止保护条款，确保在交易未达到预期目的或者出现意外情况时，能够全身而退。
另一方面，在清华大学老科协医疗健康研究中心执行副主任耿鸿武看来，创新药出海虽然有其风险，但这是创新药企业发展的一条必经之路。他指出，国内药企在研发上除了要对标国际标准外，更要提高临床疗效。“现阶段，国内很多企业招揽了大批具备国际视野的科研人员，加上国家提供政策支持，决定了企业不能局限在窝里搞，必须要走向国际化。”
西南证券指出，在带量采购、医保谈判、创新药内卷加剧等冲击下，国内创新药企业被迫寻找新的出路和发展空间。截至2022年5月，国内公司License out交易项目共149个，其中2020年呈现爆发式增长，实现42笔交易，2021年进一步增加至53笔。
图片来源：西南证券据不完全统计，目前有超过20个国产创新药License-out项目总交易金额5亿美元以上，更有多项超过20亿美元。其中，科伦药业的7款ADC项目达95亿美元、百济神州的替雷利珠单抗达22亿美元、荣昌生物的维迪西妥单抗达26亿美元。这里值得一提的是，百济神州替雷利珠单抗的受让方同样是诺华。