百济神州TIGIT抑制剂遭诺华“退货” 下一个PD-1没前途了吗？

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 孙梦圆 于娜 北京报道

本土药企借船出海遇挫。

7月12日，国内创新药龙头百济神州发布公告称，经双方协议，终止了与诺华就欧司珀利单抗（ociperlimab）在相关国家和地区的独家许可权益。

公告显示，公司间接全资子公司百济神州瑞士与诺华签署《共同终止和释放协议》（下称《终止协议》），终止协议生效后，诺华将失去在若干国家和地区开发、生产和商业化百济神州的在研TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的独家许可。百济神州瑞士将重新获得开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。

《华夏时报》记者询问百济神州方面终止协议细节，截至发稿，对方并未回复。记者发现，除百济神州外，国内外尚有多家企业布局TIGIT靶点，此次出海受挫是否会影响其他企业？一位接近TIGIT研发企业的从业人员告诉本报记者，TIGIT是否还值得期待需要根据具体情况来看。企业能够找到更好的研发策略和创新药物，仍然有可能取得成功。

出海受挫

百济神州官网显示，欧司珀利单抗是一款针对TIGIT的在研人源化IgG1变体单克隆抗体，主要适应症为肺癌、肝癌、宫颈癌、食管鳞癌等。目前，欧司珀利单抗正在两项全球3期临床试验中进行评估，即与百泽安联合用药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的AdvanTIG-301（NCT04866017）和AdvanTIG-302（NCT04746924）研究。迄今为止，欧司珀利单抗开发项目已入组约1000例患者，其中包括在肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌患者中进行的6项全球临床试验。

据东吴证券研报，百济神州欧司珀利单抗的研发进度已处于全球第一梯队，是全球第三款进入III期临床试验的TIGIT抗体，因此被业内广泛看好。

2021年12月21日，百济神州瑞士与诺华签订《选择权、合作和许可协议》（下称《合作协议》）。根据《合作协议》，诺华以3亿美元预付款、6亿美元或7亿美元的额外付款、18.95亿美元里程碑款，获得百济神州TIGIT抑制剂欧司珀利单抗在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本进行开发、生产和商业化的独家许可。

仅过去1年半，2023年7月11日，百济神州一纸公告就终止了与诺华的合作协议。公告指出，此次签署《终止协议》主要是出于战略和财务考量，而公司也将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302试验的患者入组。

同时，由于治疗方式发生变化，该公司将停止一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与度伐利尤单抗在治疗同步放化疗 (cCRT) 后 III 期不可切除 NSCLC 患者的 3 期 AdvanTIG 301 试验。该公司将仔细评估所有可用数据，为未来欧司珀利单抗的开发提供支持。

值得注意的是，此次终止协议，并不意味着完全退回。根据该选择权协议，百济神州授予诺华的是一项独家的、基于时间的选择权，以使诺华在2023年年底之前可以通过行使该选择权获得在若干国家和地区开发、生产和商业化在研 TIGIT 抑制剂欧司珀利单抗的独家许可。也就是说，诺华只是选择不行权，并不是真正意义上的退回。此外，《公告》中还强调终止协议将不会影响百济神州瑞士前期从诺华收到的3亿美金现金首付款。

赛道遇冷？

欧司珀利单抗所针对的靶点“TIGIT”，是一种新的表达于T细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）等多种免疫细胞表面和抑制性受体，在肿瘤免疫抑制中所起的作用与PD-1类似，TIGIT单抗类药物通过与TIGIT结合，有望再次激活免疫反应攻击和杀死靶细胞，因此被视为“下一个PD-1”，吸引众多海内外药企布局。

华创证券研报显示，全球共有38款TIGIT靶向药物在研，包含百济神州、恒瑞医药、君实生物等国内龙头药企。除百济神州外，全球仅有罗氏和默沙东两家药企的TIGIT靶向药物进入三期临床。

不过，TIGIT抑制剂的研发之路却并非一帆风顺。

2022年，3月和5月，罗氏先后宣布，自家“TIGIT+PD-L1”三联治疗小细胞肺癌的三期临床SHYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点、“TIGIT+PD-L1”治疗PD-L1高表达的一线局部晚期或转移性NSCLC三期临床未能达到PFS终点。

不过，罗氏表示，将继续TIGIT的研究，直到总生存期结果出炉，同时其针对一线食管鳞癌适应症的 SKYSCRAPER-08 三期临床研究将公布中国人群结果。

有坚守也有退出。

今年2月，百时美施贵宝在公布财报时透露，今年2月，百时美施贵宝决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。彼时，百时美施贵宝首席医学官Samit Hirawat透露，他们在联合用药时观察到了毒性，出于安全考虑，百时美施贵宝决定终止这项试验。

紧接着，3月16日，默沙东宣布，其MK-7684A(PD-1+ TIGIT复方制剂)治疗转移性复发性非小细胞肺癌的2期临床结果，效果甚甚至不如对照组化疗单独治疗的效果。

领头药企在TIGIT上的失败，并没有打消企业布局的热情。

兴业证券表示，TIGIT单抗和PD-(L)1单抗联用所取得的更好的肿瘤临床治疗效果，已经在在分子机制层面已经验证了。现有尚不完全的临床试验结果不及预期并不能全盘否定TIGIT在肿瘤治疗中的潜力，未来依然值得期待。CIC灼识咨询执行董事刘立鹤也公开指出，总体而言，TIGIT是一个高潜力、但从临床进展来看研发具有较高的风险与挑战的靶点。

国内方面，2022年6月6日，君实生物JS006注射液（重组人源化抗TIGIT单克隆抗体注射液）获批临床，联合特瑞普利单抗注射液用于晚期肿瘤。JS006是君实生物自主研发的特异性抗人TIGIT的重组人源化IgG4κ单克隆抗体。

与百济神州欧司珀利单抗一样，2022年1月，君实生物与Coherus BioSciences共同宣布，Coherus已启动行使JS006（君实生物自主研发的抗TIGIT单抗）在美国和加拿大的许可选择权的程序。在遵守适用法律及满足双方书面约定的条件的前提下，Coherus将向君实生物支付3500万美元首付款，最高达2.55亿美元的开发、申报和销售里程碑付款，以及产品销售净额18%的销售分成。截至目前，该项目尚无最新消息。

“在百济神州失利后，上述企业可以考虑以下破局策略：加强研发实力，提高创新药物的研发成功率；加强合作与品牌推广，与国际合作伙伴共同开展研发和推广；寻找其他赛道的机会，减少对TIGIT赛道的依赖；加强市场分析和战略规划，找到适合自身发展的突破口。同时，这些企业也可以从百济神州的失败中吸取教训，避免类似的问题再次发生。”上述业内人士对本报记者说。

编辑：颜源 主编：陈岩鹏