PD-1出海成谜、被艾伯维诉专利侵权，百济神州面临估值重塑？

“创新药一哥”百济神州近日似乎不太顺，就在6月被艾伯维提起关于其核心产品BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼胶囊）专利侵权诉讼后，7月11日，其合作伙伴诺华终止了其TIGIT抑制剂ociperlimab（欧司珀利单抗）海外权益的继续行权交易。

在百济神州管线中，TIGIT靶点药物欧司珀利单抗更像是一枚“辅助系”选手，叠加PD-1等药物联用，能发挥出1+1＞2的效果。也就说，一旦欧司珀利单抗成药，其核心产品PD-1替雷利珠单抗被证实叠加这层buff能提高治疗获益，改善PD-1单药整体治疗有效率偏低的缺陷，那其替雷利珠单抗在出海方面或许真能打破目前PD-1领域的“零突破”。

但此次交易终止让业内人士对TIGIT抑制剂能否成药产生疑虑。

祸不单行，此前，百济神州核心产品BTK抑制剂百悦泽遭到艾伯维提起专利诉讼，而该起诉讼案对于百悦泽在海外的销售放量是否会产生一定影响？对此，百济神州方面表示未有进一步信息可以披露。

不过，7月13日，百济神州宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已受理百悦泽在美国的第5项新适应症上市许可申请（sNDA）。

这对于百济神州来说似乎是久违的好消息。

“辅助系”选手TIGIT单抗被诺华舍弃，PD-1替雷利珠单抗出海成迷

先来说说和诺华的合作。

事实上，诺华从百济神州手中license in的不仅是TIGIT抑制剂Ociperlimab一款产品，早在2021年，诺华就斥资6.5亿美元获得了百济神州目前已经商业化的重磅PD-1替雷利珠单抗（百泽安）在美国及中国以外地区的使用权。

然而，即使有诺华这家MNC加持，这款产品的出海也不是那么顺利。

去年，诺华先后放弃在美国递交替雷利珠单抗一线治疗鼻咽癌、非小细胞肺癌（NSCLC）的上市申请；更早之前，替雷利珠单抗在美国申报二线食管鳞状细胞癌（ESCC）被延期。

虽然，此前百济神州方面向蓝鲸财经记者表示，目前，百泽安用于二线治疗食管鳞癌（ESCC）的新药上市申请处于FDA审评阶段，其将携手诺华，尽早推动相关现场核查工作，预计FDA将于今年内做出审评决议。

另据消息称，诺华还计划在2023年继续推进向FDA提交替雷利珠单抗治疗一线食管癌、一线肝癌、一线胃癌多项适应症的BLA（生物制剂许可申请）。

但从PD-1领域整体来看，实现出海的“零突破”显然没有这么容易。

有业内人士向蓝鲸财经记者指出，美国不缺PD-1单抗药，包括默沙东的K药、BMS的O药还有罗氏、阿斯利康等大外企都有PD-1产品在美获批大适应症。虽然，此前FDA有表态称希望把中国低价的PD-1单抗药引入美国市场，但从首个冲关FDA失利的信达生物与礼来制药的PD-1抗体信迪利单抗案例来看，FDA对PD-1药品的审批数据颇为严格，后续想要申报的估计都很难逃过‘头对头’比较。

事实上，如果TIGIT靶点药物欧司珀利单抗能顺利成药，证实其叠加PD-1药物联用能提高其治疗获益，那对于替雷利珠单抗的出海无疑是非常好的助力，但此次诺华的放弃无疑让替雷利珠单抗（百泽安）是否能顺利出海蒙上一层阴影。

7月11日，百济神州发布公告称诺华放弃对其TIGIT单抗（欧司珀利单抗）行权，百济神州重新获得该单抗的所有权益。

根据原先签订于2021年12月19日的合作协议，诺华以3亿美元首付款，6亿或7亿美元额外付款（2023年中旬，也就是限定期内行权需支付），18.95亿美元里程碑付款，获得欧司珀利单抗在美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益。

对此，诺华给外媒Fierce Biotech的回复是，“该决定是在评估包括第二阶段数据、收益/风险、竞争空间、时机、开发计划和未来投资等信息后做出的。”

说回TIGIT这个靶点，学界普遍认为其单用疗效有限，开发策略主要是联合用药，如果能够和PD-1等药物联用，可改善PD-1单药治疗整体有效率只有10%-30%的缺陷。

不过这个靶点还未有成药先例，属于高风险靶点。

去年，该领域的头部玩家、进展最快的罗氏宣布其TIGIT单抗Tiragolumab与PD-1产品T药联用治疗广泛期小细胞肺癌的一项Ⅲ期临床试验失败。今年2月，BMS在公布2022财年业绩时宣布，决定终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验。

接连受挫的TIGIT单抗药物研发让业内对于TIGIT本身能成药的信心大挫。

有业内人士猜测，此次诺华选择放弃行权，或与市场对TIGIT靶点开发成功失去信心有关。而更要命的是，由于这是一个“辅助系”药物，诺华放弃这款药物的继续开发，是否会意味着它会像礼来不再推进信达的PD-1美国审批一样，放弃百济神州PD-1替雷利珠单抗（百泽安）在美的继续审批？

如果推测成立，那么百济神州或不得不面对估值重估。毕竟，此前据机构测算，2025年全球PD-1/PD-L1单抗市场有望达到626亿美元，保守按替雷利珠单抗能够达到2%市占率计算，届时销售额将达到12.52亿美元。而远期，凭借着多药物联用的组合和诺华的商业化能力，完全有能力挑战5%-10%的市占率。

核心产品BTK抑制剂百悦泽被艾伯维提起专利诉讼

福无双至、祸不单行。

如果说，TIGIT靶点药物欧司珀利单抗在百济神州管线中更像是一枚“辅助系”选手，那么其BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼胶囊）对其来说就是妥妥的一枚“排头兵”。

根据2022年年报显示，百济神州整体营收95.66亿元，其中泽布替尼全球销售额达38.29亿元，为整体贡献约1/3的收入，而泽布替尼上年同期为14.06亿元，也就说营收几乎翻番，呈现快速放量态势。

作为百济神州的核心产品，泽布替尼的放量无疑给高举高打，研发投入奇高的百济神州以“回血”和喘息的机会。如果泽布替尼能实现持续“回血”，后续管线产品能够接上，那百济神州这盘棋似乎出现了正循环。

根据德意志银行报告，2022年BTK全球市场规模约为84亿美元，而到2026年，这一市场规模预计将增加至204亿美元，增长潜力巨大。

不过，泽布替尼的放量也有隐患，美国市场是泽布替尼的主战场，年报显示，2022年，泽布替尼全球销售额38.29亿元中美国市场销售额占全球总销量近七成，达到26.44亿元，同比增长超过2倍。

就在这个时候，艾伯维对其作出了围堵。6月13日，艾伯维刚刚被批准授权名为“BTK抑制剂的使用”的专利，当天就向美国达拉华州地区法院起诉了百济神州，称其侵犯了这个专利。

北京云亭律师事务所合伙人吴刚律师向蓝鲸财经表示，根据我们了解的美欧等国外专利诉讼案例可知，这类案件一般耗时较长，短则1-2年，长则好几年。在诉讼期间是否会影响被告生产的药物的销售，取决于当地法院是否作出了限制或禁止被告在诉讼期间停止生产涉嫌侵权的药物。

有业内人士指出，在药企纷纷谋求出海的当下，需要注意的是，出海后竞争压力其实更大，病人死亡的集体诉讼、国际关系变化、专利缠斗等都是不得不考虑的因素。

在业内，百济神州以其激进的研发投入出名，2022年百济神州营业收入达95.66亿元，创出新高，而研发投入为110.76亿，超过全年营收。

对于百济神州来说，其PD-1替雷利珠单抗是否能顺利出海，BTK抑制剂百悦泽是否能顺利度过专利权之争、在海外继续放量，无疑至关重要，对此，蓝鲸财经将持续关注。